人類粒線體基因組分解機制之分子結構與功能解析(1/5)

在真核細胞中，粒線體扮演著維持細胞功能與生命的關鍵角色。而在老化的過程，以及與老化相關的疾病—如神經退化性疾病及某些癌症中，均發現粒腺體的基因組 (mitochondrial DNA; mtDNA) 裡有許多突變及缺失的累積，並伴隨著粒線體功能的失調或退化。顯示為了維持粒線體的正常功能，維護其基因組的完整性至關重要。由於mtDNA特別容易受到粒線體本身產生的氧化壓力—即自由基的破壞。為此，粒線體有一套清除機制，能將嚴重受損之mtDNA分子從其他健康的mtDNA中挑選出，並將其降解。但目前，我們對此機制的瞭解仍非常少。許多關鍵步驟，如受損的mtDNA分子如何被挑選，以及其詳細的降解過程，均有許多未知之處。因此，為了探討此主題，我們提出三個主要的研究目標。第一，利用X射線蛋白質結晶學及冷凍電子顯微鏡方法學，我們將解析人類mtDNA降解體 (mtDNA degradation machinery) 的分子結構，以期闡明此分子降解雙股DNA的結構原理。第二，藉由細胞實驗，我們目標找出負責辨認損壞之環狀mtDNA的分子，並進而解析其功能的結構機制。最後，我們將探討mtDNA的降解與修補機制之間的交互關係，並把研究延伸至其它真核物種，如酵母菌及植物，以期能進一步闡明完整的mtDNA維持機制。藉由本研究，我們期望能在發展粒線體功能失調，或老化相關疾病的治療方針上，有所助益。