以果蠅卵巢上皮細胞為模式研究固醇類賀爾蒙在群體細胞遷移中對時空調控之功能

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胚胎發育時時空調控對於細胞命運決定,器官發生,神經突觸形成和組織形態變化都非常重要。而胚胎發育時的細胞遷移,通常是一個統合過程,需要一組中多個細胞的共同協調。因此,選擇多少細胞加入群組?遷移時,細胞偽足如何協調伸展以感應外界趨化分子,及群組中如何選擇前導細胞,這些都是集體細胞遷移中核心的問題。本計畫旨在利用一組來自果蠅卵子會遷移的細胞(稱為邊界細胞)作為模式,來研究上述課題。邊界細胞是屬上皮細胞,因JAK/STAT信號之作用而募集6-8顆此類細胞到群組。遷移時,邊界細胞群組通常會伸出一或兩個突觸,以偵測趨化分子。在卵子發育第9階段,類固醇賀爾蒙信號增加啟動邊界細胞群組出發。通過遺傳篩選,我的實驗室發現了三個基因,而這些基因的分析提供了證據以解析集體細胞遷移中的主要問題。首先,我們發現一GTP酶Rap1參與了遷移群組中前導細胞的選擇。當Rap1的過度活化在整個群組中時,多個突起在群組中同時往不同方向延伸這樣的分叉力最終導致邊界細胞群組無法前行。若只隨機在一個細胞中激活Rap1,這個細胞有更高的優勢,留在群組前緣。相比之下,當群組中的任一細胞中Rap1失活時,這個細胞會將位置切換到群組後面。因此,我們發現Rap1對於決定集體細胞遷移中的前後極性是非常重要的。其次,我們的遺傳篩選發現了一轉錄因子dysfusion,此分子會阻礙細胞遷移,當在邊界細胞中過度表達時,由於JAK/STAT信號被阻斷,僅有3-4個細胞能被募集到群組。相反的,dysfusion突變則導致JAK/STAT過度活化及過量的邊界細胞群形成。因此,dys可能通過負調節JAK/STAT信號來限制邊界細胞群的細胞數量。第三個基因是從影響類固醇賀爾蒙信號和邊界細胞遷移的遺傳篩選中找到的。降低此基因的表現能增強因為類固醇賀爾蒙信號過高所導致的遷移缺陷,是由於增強的賀爾蒙活性所造成的。有趣的是,在邊界群中,若此基因突變則細胞中E-cadherin的表達減少,而E-cadherin降解一直被認為是邊界細胞遷移的關鍵步驟,因此此基因可能和類固醇賀爾蒙所調控的時間控制有關。綜上所述,本計畫旨在結合基因,生物化學和活體成像方法來研究:1)Rap1如何調節的肌動蛋白突起在集體細胞遷移中的極性。2)在邊界細胞群組大小的控制機制中dysfusion扮演什麼角色?3)研究此新篩選基因如何參與類固醇賀爾蒙信號對集體細胞遷移時間的調控。
StatusFinished
Effective start/end date20-08-0121-07-31