奈米銀長期暴露誘發之健康效應:經由改變腸內菌相引起之腸肝毒性探索自體吞噬缺陷及胞外體的可能角色

奈米科技推動了新一代工業及消費產品的快速發展，也引起了有關人體健康和安全方面的關注。奈米材料所誘發的毒性機轉在最近幾年是毒理學領域最受矚目的研究主題之一。由於具有非常良好的抗菌能力，奈米銀被認為是最具潛值的奈米材料並已獲得廣泛的應用。然而暴露奈米銀對於腸-肝系統的長期影響，尤其是詳細的細胞分子機制的知識仍然有限。口服奈米銀可能產生免疫抑制及腸道菌相干擾且肝臟毒性也會發生。我們研究團隊最近發現奈米銀可經由內吞作用進入哺乳類細胞，聚積在自體吞噬體內，導致溶酶體腫脹及自噬作用失調（autophagy dysfunction）連帶影響晚期的內吞體（endosome）及多泡體的蓄積進而影響胞吐（exocytosis）作用，最終引發發炎及毒性。胞外體（exosome）屬於胞外泌體的其中一種亞型，當釋放至細胞外時，其內含的小分子核糖核酸（miRNA）或毒性蛋白將運送到血液或其他體液中而參與了免疫系統及器官的發育和恆定。我們過往的研究也發現紫檀芪（Pterostilbene）可以誘發自體吞噬作用而改善因自體吞噬失調引起的相關疾病，包含發炎體（inflammasome）活化。因此，本研究計畫主要在探討長期暴露奈米銀是否及如何透過干擾腸道菌相平衡，自體吞噬失調而導致發炎體活化，胞外體釋放及後續的腸-肝毒性。功能性的miRNA是由胞外體來運送和體內傳輸，天然物可能具有正向調節miRNA的潛能，我們將進一步研究紫檀芪對奈米銀誘發的腸-肝毒性是否有保護效果，且其機轉是否透過自體吞噬作用來抑制發炎體活化及胞外體釋放。這個想法是根據我們團隊最新和近期的研究成果，包括了：（一）奈米銀可以誘發肝毒性及肝臟發炎。（二）奈米銀可以誘發細胞內的自體吞噬失調。（三）紫檀芪在許多種細胞中都有良好的誘發自體吞噬作用。（四）紫檀芪在哺乳類細胞中可以抑制發炎體的活化。因此我們將以三年完成以下三項研究目標：（第一年）經由細胞和動物模式鑑別由奈米銀引起的腸道菌相改變及自體吞噬失調和發炎體活化與肝臟發炎相關性。（第二年）評估是否奈米銀引起的腸-肝毒性與發炎體活化及胞外體釋放與自體吞噬失調有關。（第三年）研究紫檀芪對於奈米銀引起的腸道菌相改變及腸-肝毒性的保護作用是否透過誘發自體吞噬作用因而減緩發炎反應。我們的研究模式及詳細的分子機轉可提供未來奈米材料相關毒性的研究參考及風險評估，並且可以提供預防奈米銀毒性之學理依據。