探討透過改變腸道菌相促進脂肪棕化之機制

"研究背景：當遭遇寒冷環境時，為了補償低溫造成的熱散失並維持體溫，人體會透過促進棕色脂肪的產熱作用與白色脂肪的棕化反應，代謝脂質轉化成熱能。近來有少數論文指出，寒冷引發的脂肪棕化反應與腸道菌相的改變有關。當面臨低溫刺激時，小鼠會透過加強小腸與肝臟之間，膽固醇與膽酸之轉換，將腸道菌相調整為促進脂肪棕化之組成，但此機制是受到何種宿主基因與訊息傳討路徑調控，目前仍不清楚。
初步發現: 在我們之前的研究中，發現Dusp6基因剔除小鼠擁有獨特的抗肥胖菌相(D6KO菌相)。在新的研究中，我們透過無菌鼠模式，進一步確認此菌相能促進白色脂肪組織，高度表達UCP-1與Cidea脂肪棕化標的基因。我們發現D6KO菌相移植鼠在代謝的生理表現，與野生型小鼠在寒冷刺激下的代謝表現非常類似，因此我們將其他團隊發表之寒冷刺激小鼠的菌相資料，與Dusp6基因剔除小鼠之腸道菌相做比較，結果發現D6KO菌相的組成與特定菌種特徵，皆與寒冷菌相非常類似。由於膽酸是腸道菌相的重要調節因子，且與寒冷造成的菌相變化有關，我們假設Dusp6基因缺失可能同樣透過調控膽固醇-膽酸之轉換，將腸道菌相改變成與寒冷菌相相似之組成。結果顯示，Dusp6基因剔除小鼠確實有較低的血清膽固醇濃度，並在小腸內容物中，在特定膽酸含量上與野生型小鼠不同。在小腸代謝體分析中，Dusp6基因缺失也促進了許多與膽固醇代謝相關之CYP（cytochrome P450）酵素的表達。我們的初步發現支持了Dusp6基因缺失可能透過影響膽固醇-膽酸轉換，進而將腸道菌相改變成與寒冷菌相相似之組成的假設。
研究目標與預期結果: 在此計畫中，我們將研究在小鼠中，Dusp6基因缺失透過影響膽固醇-膽酸之轉換，改變腸道菌相組成，進而促進脂肪棕化之分子機制。Aim 1 將以小鼠之寒冷刺激模式，了解Dusp6基因剔除鼠在寒冷刺激下，脂肪產熱、棕化與腸道菌相改變的詳細機制。並確認D6KO菌相是透過哪些特定菌種，達到加強脂肪棕化之效果。Aim 2會了解Dusp6基因缺失對小腸與肝臟，維持膽固醇-膽酸平衡的影響，並確認Dusp6-CYPs訊息路徑在其中扮演的角色。Aim 3 將會利用Aim1與Aim2所累積的研究發現，設計能有效促進白色脂肪棕化之菌種組合與代謝物混合物。希望能建立詳細的腸-脂肪軸線，並快速應用在疾病治療上。"