探討高血脂促進白血球介素-8/血管生成素樣蛋白4路徑調控與發炎相關大腸直腸癌轉移所扮演的角色

"慢性發炎的產生與代謝異常疾病例如高血脂是有相關性的，一些脂蛋白脂肪酶抑制分子像是血管生成素樣蛋白4 (ANGPTL4)，可以調節循環中的三酸甘油脂清除率以達到防止細胞中脂肪過載。除此，在肥胖大腸直腸癌轉移的病患中，高量的白血球介素8 (IL-8)被認為是不良的預後指標，而我們先前的研究釐清ANGPTL4也參與生長因子及游離脂肪酸誘導的頭頸癌轉移，然而ANGPTL4以及IL-8的產生是否與發炎及高血脂調控大腸直腸癌轉移及化療效益仍舊是未知的。在本計畫中，我們要探究高血脂誘導的IL-8/ANGPTL4路徑在大腸直腸癌轉移及化療所扮演的角色及相關的分子機轉為何。我們的初步結果顯示剔除IL-8及ANGPTL4能抑制肥胖及結腸炎鼠所誘發的大腸直腸癌細胞外滲轉移作用，除此，抗發炎藥物例如阿斯匹靈，也能抑制抑制肥胖及結腸炎鼠中的大腸直腸癌細胞外滲轉移。有趣的是我們發現當剔除ANGPTL4或是抑制環氧酵素-2的活性，皆能阻斷游離脂肪酸例如油酸(OA)所誘導的程序細胞死亡受體配體1 (PD-L1)表現，而ANGPTL4及IL-8的表現亦在大腸直腸癌組織中呈現相關性，並且剔除IL-8能顯著抑制OA所誘導的ANGPTL4表現。綜合以上結果，我們提出的假設是使用抗發炎藥物對於預防或是減低與高血脂相關的腫瘤轉移及化療是有助益，ANGPTL4及IL-8可做為生物標的去協助診斷大腸直腸癌轉移及化療的效益，這些議題將會在本計畫中進一步被闡明。本計畫中四項互相涵蓋的研究範圍如下:1. 釐清IL-8及ANGPTL4在大腸直腸癌組織，OA處理的大腸直腸癌細胞及腫瘤轉移中的相互關係及變化。2. 系統性的探討IL-8/ANGPTL4路徑與OA調控發炎反應的相關性。3. 確認高血脂誘導的PD-L1是否透過IL-8/ANGPTL4路徑，參與調控抗失巢凋亡、轉移及免疫監控。4. 探討抗發炎藥以及IL-8/ANGPTL4路徑阻斷對OA調控的腫瘤轉移復發及化療的影響。我們預期高血脂調控的基因例如IL-8/ANGPTL4路徑，對於促進與發炎相關的大腸直腸癌轉移為主要因素，因此綜合使用化療藥物、抗發炎藥物及阻斷IL-8/ANGPTL4路徑對於預防及治療轉移性的大腸直腸癌將是較佳治療策略。"