整合奈米醫學與微小核糖核酸為自體顯性多囊腎病之精準治療策略

自體顯性多囊腎是導致腎衰竭最常見的遺傳性腎病，唯目前尚無滿意的治療藥物。多囊腎雖是遺傳性疾病，但卻是約四十歲開始有臨床表徵，近50％的腎患者於57-73歲進入透析，這意含著後天調控疾病進展的重要性。我們過往為此已進行了相當深入的研究，首先建立了Pkd1基因減量表現的ADPKD小鼠 (Pkd1L3/L3小鼠)，其病徵能擬似臨床病人之腎臟進程，故可用於後續多囊腎的研究。其次吾人也發現微小核醣核酸200c和多囊腎蛋白的表達在不同年齡的Pkd1L3/L3小鼠存有負相關，且證實微小核醣核酸200c可直接結合於Pkd1基因的3'端非翻譯區進而抑制多囊腎蛋白之表現與增強類胰島素生長因子第一型受體之細胞傳遞訊息，從而誘發腎上皮細胞之增殖與囊腫之進展。後續以FDA核准的氧化鐵/藻酸鹽奈米粒子包裹抗微小核糖核酸質體並與抗腎特定蛋白抗體結合以能有效的定位標靶結合至腎小管細胞並經攝取轉入細胞核產生內源性抗微小核糖核酸，有效的擷抗了微小核糖核酸200c對多囊腎蛋白之抑制，故提供了自體顯性多囊腎的治療基礎。吾人的研究可初步証實奈米材料包覆抗微小核糖核酸質體並結合標的蛋白抗體的策略是可行的，也提高了藥物治療的精準性。欲再真正推展至臨床治療前，我們也須更深入的研究1).多囊腎患者體內微小核醣核酸200c被活化的時間與疾病進程的相關性。2).奈米粒子包覆抗微小核糖核酸200c而非質體的治療成效。3). 自體顯性多囊腎中調控微小核糖核酸200c的機制。所以本子計畫將涵蓋三年的具體目標: (A)分析自體顯性多囊腎患者血液與尿液檢體微小核糖核酸200c表現量上升的盛行率與影響因子(年齡、性別、腎體積與相關合併症等)。(B)以多囊腎小鼠檢驗奈米粒子包覆抗微小核糖核酸200c的治療成效，並分析治療的最佳年齡、性別差異、劑量、安全性與治療時程。(C)以細胞與動物模式探討氧化壓力與DNA甲基化調控微小核糖核酸200c上升表現與自體顯性多囊腎病進展的機制。吾人相信如此方能建立精準醫學治療遺傳性疾病足夠的理論與策略基礎以確立運用於臨床運用之可行性。