新穎肝癌預後生物指標NEIL3之基因表現及功能性研究與臨床應用

肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是世界上常見的內臟增生腫瘤，也高居致死癌症的首位；因此能夠有效且確實地辨識參與肝癌生成過程的高風險生物指標是非常重要的。近年來在癌症生物學上的研究已經證實癌細胞中DNA修復能力是癌細胞對於治療產生抗藥性重要機制之一。臨床研究顯示，抑制DNA修復能力，同時結合化療，放射治療，以及免疫療法，確實具有明顯的抗癌效果。由此可見，了解癌症形成過程中，DNA修復能力的活化如何被調控就十分重要；而且若能辨識哪些DNA修復引子參與其中，將可作為癌化進程過程的高風險生物指標。此外，若能發展會產生高風險DNA修復作用的抑制劑，對於癌症治療效果將可產生強大助益。我們先前的研究結果證明一種新的標的，參與切除鹼基的修復機制(base excision repair)的DNA醣解酵素Neil endonuclease VIII-like3 (Neil3)，與肝癌的預後惡化有極高的相關性。透過cDNA microarray與real-time RT-PCR的分析，我們發現Neil3在老鼠和人類的肝癌細胞均有高度表現；同時Neil3表現量的程度也與接受手術切除肝癌腫瘤的病患發生腫瘤復發的機率有高度相關，因此我們推測Neil3可作為一個肝癌預後的生物指標，且其提供的DNA修復活性也造成抗藥性。因此本計劃之研究目標為探討在肝癌發生的過程中，調控Neil3表現的分子機制，以及研究Neil3在癌症演進與對化療，放射療法，及免疫療法的抗藥性中扮演的角色，並且將與美國Oregon State Univeristy的Lloyd教授合作，發展針對肝癌治療的Neil3小分子抑制藥物。並計劃使用orthotopic肝癌研究模式探討Neil3在老鼠體內參與肝癌的演進與轉移的角色。本研究之最終目的為研究DNA修復因子Neil3在肝癌發展進程中所參與的角色，以及評估Neil3可作為肝癌預後惡化之一個重要高風險生物指標之可行性，也將探討應用Neil3抑制劑作為對於肝癌的輔助性治療之潛力。