研究參與化療抗藥性大腸直腸癌的分子機制以發展新穎之治療策略並尋找早期診斷抗藥性的液態檢體生物標記

背景&目的: 大腸直腸癌發生率是全世界所有癌症的第三位，癌症死亡率的第四位；癌細胞的轉移以及抗藥性是導致大腸直腸癌預後不好的主要原因。Oxaliplatin (OXA)通常是用來做為癌症治療第一線的用藥，第二及第三期大腸直腸癌病人的第一線化學治療主要是以結合FOL (leucovorin)、F (fluorouracil, 5-FU)、OX (oxaliplatin, OXA)這三種化療藥物(FOLFLOX)為主。本計畫的目的主要便是想探討大腸直腸癌對於OXA以及5-FU的抗藥性機轉。 初步成果: 我們已成功建立OXA以及5-FU的抗藥性細胞株；透過次世代定序分析以及基因矩陣分析，我們找到許多可能參與了大腸直腸癌抗藥性發的microRNAs以及mRNAs。在病人血液檢體中，我們分析其中一個miRNA的表現量，發現其具有作為預測藥物反應的生物標記之潛力。進一步利用生物資訊分析這些表現量變化的mRNAs，發現了幾條可能參與在大腸直腸癌化療抗藥性的訊息傳遞途徑，其中之一為Wnt/-catenin pathway。當處理-catenin抑制劑時，可以有效殺死OXA抗藥性細胞株，但是不會殺死OXA藥物敏感性細胞株。此外，在OXA以及5-FU 抗藥性細胞中，微小RNA合成的主要酵素之一Dicer會因為蛋白質穩定性的增加而其蛋白表現量。若是在抗藥性大腸直腸癌細胞中降低Dicer蛋白表現量，會增加其對化療藥物的敏感性；但是在藥物敏感性細胞株中，改變Dicer表現量，並不會影響其對藥物的反應。計畫假設: 基於以上初步成果，我們假設在抗藥性大腸直腸癌細胞中，某些基因的不正常表現，或是某些訊息途徑的不正常活化，是導致大腸直腸癌產生抗藥性的原因；若是能反轉表現量改變的基因，或是抑制這些訊息傳遞途徑，或許可以反轉抗藥性細胞株對藥物的敏感性。而那些在抗藥性細胞中表現量改變的miRNAs，則具有做為預測藥物反應的生物標記之潛力。本計畫的專一目標如下:目標一、釐清並確認在抗藥性大腸直腸癌細胞及組織中，miRNAs以及mRNAs的表現與Dicer的關聯性及其作用機轉。 目標二、評估使用miRNAs用來當作預測大腸直腸癌病人化療反應的可行性。目標三、探討在抗藥性大腸直腸癌細胞中表現量變化的mRNAs導致抗藥性的作用機轉。目標四、尋找可以逆轉基因表現的老藥以治療抗藥性大腸直腸癌。