Project Details
Description
背景&目的: 大腸直腸癌發生率是全世界所有癌症的第三位,癌症死亡率的第四位;癌細胞的轉移以及抗藥性是導致大腸直腸癌預後不好的主要原因。Oxaliplatin (OXA)通常是用來做為癌症治療第一線的用藥,第二及第三期大腸直腸癌病人的第一線化學治療主要是以結合FOL (leucovorin)、F (fluorouracil, 5-FU)、OX (oxaliplatin, OXA)這三種化療藥物(FOLFLOX)為主。本計畫的目的主要便是想探討大腸直腸癌對於OXA以及5-FU的抗藥性機轉。 初步成果: 我們已成功建立OXA以及5-FU的抗藥性細胞株;透過次世代定序分析以及基因矩陣分析,我們找到許多可能參與了大腸直腸癌抗藥性發的microRNAs以及mRNAs。在病人血液檢體中,我們分析其中一個miRNA的表現量,發現其具有作為預測藥物反應的生物標記之潛力。進一步利用生物資訊分析這些表現量變化的mRNAs,發現了幾條可能參與在大腸直腸癌化療抗藥性的訊息傳遞途徑,其中之一為Wnt/-catenin pathway。當處理-catenin抑制劑時,可以有效殺死OXA抗藥性細胞株,但是不會殺死OXA藥物敏感性細胞株。此外,在OXA以及5-FU 抗藥性細胞中,微小RNA合成的主要酵素之一Dicer會因為蛋白質穩定性的增加而其蛋白表現量。若是在抗藥性大腸直腸癌細胞中降低Dicer蛋白表現量,會增加其對化療藥物的敏感性;但是在藥物敏感性細胞株中,改變Dicer表現量,並不會影響其對藥物的反應。計畫假設: 基於以上初步成果,我們假設在抗藥性大腸直腸癌細胞中,某些基因的不正常表現,或是某些訊息途徑的不正常活化,是導致大腸直腸癌產生抗藥性的原因;若是能反轉表現量改變的基因,或是抑制這些訊息傳遞途徑,或許可以反轉抗藥性細胞株對藥物的敏感性。而那些在抗藥性細胞中表現量改變的miRNAs,則具有做為預測藥物反應的生物標記之潛力。本計畫的專一目標如下:目標一、釐清並確認在抗藥性大腸直腸癌細胞及組織中,miRNAs以及mRNAs的表現與Dicer的關聯性及其作用機轉。 目標二、評估使用miRNAs用來當作預測大腸直腸癌病人化療反應的可行性。目標三、探討在抗藥性大腸直腸癌細胞中表現量變化的mRNAs導致抗藥性的作用機轉。目標四、尋找可以逆轉基因表現的老藥以治療抗藥性大腸直腸癌。
Status | Finished |
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Effective start/end date | 20-08-01 → 21-07-31 |