精氨酸代謝對免疫微環境的影響和複合免疫治療應用

  • Lai, Ming-Derg (PI)

Project: Research project

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"由於在某些類型的晚期癌症中發生精氨基琥珀酸合成酶(ASS1)的表現下降,使得癌細胞得靠外界供應精氨酸才能生存(arginine auxotroph)。使用精氨酸酶(argininase)或精氨酸脫亞胺酶(arginine deiminase)降解精氨酸以抑制腫瘤細胞的生長是精氨酸營養缺陷型癌症(arginine auxotroph)的可行療法。
然而,利用精氨酸酶對精氨酸的消耗會減弱抗腫瘤T細胞的反應。抑制精氨酸代謝也被證實促進氮雜胞苷(azacytidine)和伏立諾他(vorinostat)對白血病的免疫治療。
待解決的未知問題:精氨酸耗盡是否會減弱對腫瘤細胞的免疫反應嗎?我們可以在營養缺陷型腫瘤中使用免疫療法和精氨酸耗竭療法的組合嗎?
假說:精氨酸的重要下游分解代謝分子之一是一氧化氮(NO)。精氨酸的減少導致一氧化氮的改變並影響微環境和免疫性細胞死亡(immunogenic cell death, ICD)。我們可以測試使用一氧化氮供給者SNAP(S-亞硝基-N-乙酰基青黴胺)來補償精氨酸耗竭對免疫系統的毒性作用。
目的1:探討精氨酸的消耗如何通過改變免疫性細胞死亡(ICD)和免疫細胞的功能來影響抗腫瘤免疫
1-1:研究精氨酸的消耗是否影響癌細胞中產生有效的ICD反應並確定體外和體內對免疫細胞的影響。
1-2:研究精氨酸耗竭影響局部腫瘤部位ICD或遠端免疫器官中免疫細胞的作用機制。
1-3:研究加入硝酸供體SNAP(S-亞硝基-N-乙酰基青黴胺)是否可以補償精氨酸的消耗所造成之免疫改變
目標2:靶向多種腫瘤新抗原的DNA疫苗和精氨酸消耗的治療癌症組合
2-1:研究編碼多種新抗原的DNA疫苗在使用精氨酸耗盡治療的小鼠腫瘤模型中的治療功效和免疫反應。
2-2:研究(1)DNA疫苗與(2)精氨酸耗竭和(3)硝酸供體SNAP補償的組合治療模式之效果和免疫反應。
研究方法:將使用兩種動物模型:(1)B16F16黑素瘤在C57BL / 6小鼠中;(2)CT-26在BALB / c小鼠中。 上述細胞也可植於NOD / SCID小鼠用於比較免疫缺失之實驗結果。
將對攜帶腫瘤的小鼠進行(a)ADI-PEG(b)SNAP(c)DNA疫苗的組合治療。將監測腫瘤生長和對癌症的免疫反應。"
StatusFinished
Effective start/end date20-08-0121-07-31