系統性探討纖毛生成在癌細胞化療抗藥性之角色-探討癌細胞中微核醣核酸生合成與纖毛形成之間的交互調控機制( I )

19世紀末以來，科學家已經對纖毛形成的功能和機制進行了長期研究，但是微核醣核酸生合成與纖毛形成之間的調控仍未明。微核醣核酸的生合成途徑需要一連串的細胞內運輸和加工機制，對於保持適當的生理功能具有高度保守性。初級miRNA轉錄物在轉錄後水平被核Drosha複合物依次加工成pre-miRNA，通過Exportin 5介導的轉運輸出到細胞質，最後被Dicer複合物切割並與RISC組裝形成功能性miRISC。而微核醣核酸生合成因子的表現則會影響對微核醣核酸前體的受質選擇性，進而導致異常的微核醣核酸表現以及包含癌症在內的相關疾病。我們初步發現，Exportin 5具有促進纖毛形成的功能，並表現在細胞的中心體中。破壞纖毛形成則導致Drosha的上調反饋。此外，Exportin 5和纖毛形成基因的表達與三陰性乳癌患者的預後不良皆具高度相關，且Exportin 5或IFT88的抑制可使TNBC細胞對紫杉醇治療更為敏感。因此，我們推測了由Exportin 5調控的微核醣核酸誘導的纖毛形成機制，該機制可增強癌細胞的化療抗藥性。在本子計畫（子計畫4）中，我們將首次揭開微核醣核酸生合成和纖毛形成之間未知的調控機制，從Exportin 5轉運的pre-miRNA在纖毛形成中的亞細胞功能，到纖毛信號傳導調控的微核醣核酸核內成熟化。其所導致的病理機制功能也將藉由體外、體內，和臨床研究得到全面性的驗證。我們提出了三個具體目標。目標1是為了研究Exportin 5在纖毛形成中的分子功能。目標2將研究纖毛調節的微核醣核酸核內成熟化調控。目標3將研究Exportin 5誘導的纖毛形成在化療抗藥性和腫瘤進展中的生物意義。我們預計在三年內完本計畫，其結果將使我們對於化療抗藥性機制提供新的發現。