食道癌化放療抗性之轉錄體機制研究及臨床應用分析-NRF2轉錄成癮導致食道癌化放療抗性之機轉研究及臨床驗證( I )

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本研究團隊探討食道鱗狀上皮細胞癌(ESCC)之癌化進程調控,聚焦在合併化放療(CCRT)的抗性分子機轉。透過已知CCRT臨床效性的食道癌患者內視鏡腫瘤樣本轉錄體分析及驗證實驗,我們發現數個由NRF2轉錄調控的代謝或解毒基因於CCRT效性較差的腫瘤樣本mRNA表現異常,細胞實驗也證實NRF2表現以及一些非編碼核糖核酸(non-coding RNA)與抑癌轉錄因子SOX17呈負相關;最近文獻指出NRF2過度活化腫瘤(又稱NRF2成癮癌症)為免疫抑制微環境,但NRF2調控腫瘤微環境的機制瞭解甚少,因此本研究假設NRF2轉錄成癮導致食道癌惡化與合併化放療抗性。本計畫(子計畫二)目標為:[1]鑑定NRF2上游調控的轉錄因子如SOX17之機轉及臨床驗證(與子計畫三合作);[2]探討NRF2是否參與非編碼核糖核酸的轉錄調控(與子計畫一合作);及[3]揭露NRF2成癮食道癌之免疫抑制機制並發展對於合併化放療抗性病人更好的治療策略。 初步研究結果顯示:SOX17透過結合NRF2基因啟動子進而抑制NRF2表現;本計畫將續以改編程(reconstitution)實驗證明SOX17/NRF2轉錄路徑異常導致NRF2轉錄成癮而使食道癌細胞產生CCRT抗性,並與子計畫三合作確定SOX17/NRF2轉錄異常可預測食道癌病人存活率及CCRT效性。另外,初步驗證數個顯著異常的非編碼核糖核酸,發現MALAT1 non-coding RNA基因啟動子可被NRF2抑制,我們將續以冷光啟動子分析、ChIP-qPCR、RT-qPCR鑑定MALAT1與更多子計畫二所發現的非編碼核糖核酸為NRF2之新穎轉錄目標基因。我們發展了一個以鐵為核心之奈米粒子(NP),初步細胞實驗顯示NP誘導NRF2成癮食道癌細胞死亡高於NRF2低表現癌細胞株,並具有抑制NRF2轉錄目標基因能力;在免疫正常小鼠腫瘤(allograft)中,NP抑制腫瘤生長且對小鼠無明顯毒性,重要的是,我們發現NP能增加抗癌性M1巨噬細胞與毒殺性T細胞在小鼠腫瘤之浸潤而形成免疫活化微環境,我們未來將持續探討NP及本團隊開發之其他塑造免疫活化抗體(immunomodulators)達到抑制NRF2成癮食道癌的效果。本研究結果將揭示NRF2成癮癌症在合併化放療抗性之上下游調控機制並提供新穎食道癌治療策略。
StatusFinished
Effective start/end date20-08-0121-07-31