口服固體速放劑型藥品體內暴露之高效率評估：以Metformin 生體相等性試驗豁免考量為例

Abstract

簡介 國際間醫藥藥政管理機構對人體臨床試驗的倫理原則，均朝向盡可能地減少不必要的臨床試驗(包括生體相等性試驗)。但訂定相關藥品基本的查驗登記產品品質以及療效要求，與訂定相關臨床試驗豁免之依循準則，二者之間的平衡權量，則是各國之醫藥管理機構須縝密思量之處。 Metformin在臨床用於治療第二型糖尿病，使用量相當大。本研究選擇該藥品進行研究分析，以生物藥劑學分類系統(Biopharmaceutics Classification System BCS)為基礎概念進行生體相等性試驗豁免(biowaiver)可行性研究。 此外，考量血中濃度曲線下面積(AUC)以及最高血中濃度(Cmax)是評估藥品生體相等性的兩個重要暴露參數，且估算AUC及Cmax通常需要一連串血液採樣以及檢品定量分析，相當費時也耗費成本。故本研究將探討利用metformin單點血中濃度作為評量藥品體內暴露參數，進一步有效預測生體相等性之可行性。 研究目的 建立 metformin biowaiver monograph並探討利用單點血中濃度作為評量藥品血中暴露與生體相等性的可行性。 研究方法 1 蒐集國內外metformin相關的文獻報告，包含物化、生物藥劑、製劑配方、藥動藥效以及臨床相關資料，統合彙整。解析各因素對於metformin於體內藥物動力學參數的影響以及臨床使用相關風險評估，以建立biowaiver monograph。 2 蒐集國內外metformin口服速放固體製劑(單方或複方)生體相等性試驗報告之原始數據。藥品血中暴露參數與各採樣時間點之血中濃度的關聯性以線性回歸求得，並藉由決定係數 (r2)、平均預測誤差、平均絕對誤差以及均方根誤差等參數判定最佳採樣點；再以最佳採樣時間點之濃度來代替AUCinf及Cmax，作為評估生體相等性試驗之參數並進而計算其相關的90%信賴區間。? 研究結果 1 根據目前彙整的500 mg 口服速放固體劑型上市產品資料以及相關文獻建立此套biowaiver monograph。根據其溶解度(solubility)以及穿透度(permeability)表現，metformin HCl 屬BCS class III藥物。Metformin的藥物吸收代謝並無重大族群差異，目前所查詢到產品中使用的賦形劑對metformin體內吸收並無明顯的影響，且病人使用未達生體相等性標準產品的臨床風險低。經綜合評估後，metformin 500 mg口服速放固體劑型產品，若可達快速溶離(rapid dissolving)，且符合此monograph所載的情形，是可建議以體外試驗取代生體相等性試驗。 2 所蒐集彙整生體相等性試驗報告的實際試驗數據以及模擬情境經分析後顯示，於metformin給藥後2 5小時 (C2 5)與4小時(C4)的血中濃度分別和Cmax與AUC具有較佳的關聯性。且生體相等性數據經統計分析結果，以單點替代參數C2 5及C4所求得個別試驗之90%信賴區間以及相等性之判定也和以Cmax及AUC 所估算者有相當的一致性。 研究結論 在符合monograph情況下，metformin口服速放固體劑型500 mg產品若可達快速溶離，可建議豁免其生體相等性試驗研究。另外，單點血中濃度C2 5及 C4確實可分別預測metformin在體內的最高血中濃度(Cmax)與全身性暴露程度(AUCinf )，進而作為評估其生體相等性之有用且有效率的方法。

Date of Award	2014 Aug 26
Original language	Chinese
Supervisor	Chen-Hsi Chou (Supervisor)