口服與局部投與Terbinafine微乳劑型之開發研究

Abstract

Terbinafine屬於allylamine類，具廣效抗黴菌作用 (有抑菌或殺菌能力)，且在低濃度即有殺菌效果 (fungicidal)。目前市售產品以口服和外用製劑為主，口服terbinafine有明顯的首渡代謝效應，且藥品本身溶解度不佳，造成其口服生體可用率低 (40 %)，另外長期使用可能會造成腸胃道不適、皮膚過敏反應、味覺異常和肝膽?能異常等不良反應。外用劑型舉凡溶液、乳膏、凝膠到噴霧劑型都有，考量藥物溶解度和穿透能力，添加助溶劑和穿皮促進劑，主要用於皮表淺層處的黴菌治療。 微乳劑是由水相、油相及界面活性劑所組成，具有澄清透明外觀，為熱力學穩定系統，微乳劑相較於傳統劑型其能增加藥物的溶解度、生體可用率、增加皮膚穿透量等優點，並可使用於不同的投與途徑。因此本研究透過微乳劑型之設計，評估體外皮膚穿透速率並篩選處方，進一步進行動物活體試驗比較口服與局部投與藥物的生體分佈情形。 本研究以oleic acid / tween 80：Transcutol? P (1：1) / water：PG (2：1)製備出6個不同組成比例的微乳劑型 (處方A~F)，依界面活性劑和助溶劑的多寡各處方的粒徑大小不同 (介於90~800 nm)，且在20~25 ℃和濕度50~70 ％的條件下保持良好的安定性。體外穿皮試驗結果顯示，最高的穿透速率為微乳劑處方中油相較多者 (處方F，3 37 ± 1 04 μg/cm2/hr)；最低的穿透速率為微乳劑處方中水相較多者 (處方B，0 45± 0 10 μg/cm2/hr)。相反的，藥物在表皮層和真皮層的組織濃度則是組成中水相較多者高於油相較多者。依體外穿皮試驗結果選擇微乳劑處方B、D、F進行體內試驗，研究結果顯示口服投與微乳劑型有效增加口服生體可用率，然而微乳劑處方間差異不大；局部投與微乳劑型在給藥處皮膚組織有極高的藥物濃度，血中濃度則與拭去處方後藥物在皮膚的蓄積量有關，並且提高生體可用率。比較不同給藥途徑發現皮膚投與微乳劑處方B，在非塗藥處的皮膚和脂肪組織的曲線下面積與口服投與的曲線下面積最為相近。 綜合研究結果，顯示微乳劑型有效增加terbinafine的溶解度和生體可用率，皮膚投與微乳劑處方B，可改善口服投與的缺點，除了在給藥處皮膚組織可達高的濃度外，並且在其他組織的藥物濃度亦與口服投與相似，因此微乳劑處方B為最佳處方，可以口服或是局部投與，而對於皮癬菌 (dermatophytes)的療效則可進一步探討。

Date of Award	2014 Aug 26
Original language	Chinese
Supervisor	Jui-Chen Tsai (Supervisor)