泛素特異性胜??二十四在肺癌轉移所扮演的角色之探討

Abstract

肺癌是目前全球發病率與致死率最高的癌症。肺癌的發生被認為是由於複雜的遺傳及表基因遺傳的改變所導致的一種異質性腫瘤。單核?酸多型性 (Single nucleotide polymorphisms SNPs) 是人類最常見的遺傳變異類型。在此項研究中，我們在肺癌中探討泛素特異性胜?? 24 (ubiquitin specific peptidase 24 USP24) 基因上的兩個SNPs位點，分別為rs1165222 與rs487230；而這兩個位點坐落在基因編碼區中，並且會造成蛋白質胺基酸的改變。我們在100例肺癌患者和97例正常人群中進行病例對照研究，結果顯示rs487230的SNPs可能與肺癌的惡化有關。此外，我們發現到類似RNA編輯 (RNA-Editing) 的現象。有趣的是，在肺癌的病患中，則更優於表現RNA-Editing型式的USP24。與野生型的USP24相比，RNA-Editing型式的USP24不僅能增加其蛋白質的表現量同時也提高了其對下游的影響。USP24的大量表現會降低組蛋白H3第9個離胺酸 (H3K9) 的甲基化，也能抑制H3K9甲基轉移?Suv39H1的蛋白表現；而相應地，當抑制USP24則能大幅增加H3K9甲基化及Suv39H1的表現。而H3K9的甲基化會造成下游基因的靜默及其重要性是眾所周知的。進一步的，我們發現與腫瘤轉移相關基因， CCL5和ADAM10，其表現量在USP24靜默下皆顯著性的下降，其中是透過其啟動子區域H3K9高度甲基化所導致。我們也發現USP24的靜默也會造成Vimentin這個內皮細胞-間質細胞轉換的指標蛋白表現量下降。而在體內和體外的實驗中皆指出， USP24的靜默能夠抑制肺癌細胞的轉移活性。並且，USP24的過度表現與病人的預後情形呈現正向相關性。綜合上述，我們認為USP24可能是透過Suv39H1來降低H3K9甲基化，進而促進轉移基因的表現，促使肺癌的轉移。

Date of Award	2014 Aug 1
Original language	Chinese
Supervisor	Jan-Jong Hung (Supervisor)