雙酚A及壬基酚共同暴露與男性成人芳香轉化?及攝護腺疾病之相關性研究

Abstract

近年來隨著科技、醫療進步，人口結構有逐漸邁向高齡化之趨勢，因而更需要對患有慢性疾病之中老年族群更加重視。研究發現，良性攝護腺肥大（Benign Prostatic Hyperplasia BPH）、攝護腺癌症（Prostate Cancer PCa）等泌尿系統疾病的發生率及盛行率逐年增加。2012年衛生福利部醫療統計顯示，台灣男性因BPH而就醫之就診人數及就診率隨著年齡增長，均有增加之趨勢。其中，PCa自2006-2012年連續七年位居台灣男性主要癌症死因第七位。誘發攝護腺相關疾病之危險因子包括年齡、種族及生活習慣以及環境中之內分泌干擾物質暴露等，均已被認為是重要之影響因素。動物及人類流行病學研究指出雙酚A（Bisphenol A BPA）和壬基酚（Nonylphenol NP）均會干擾人體內分泌系統之調控機制，可透過抗雄性激素作用進而導致生殖荷爾蒙失調、造成攝護腺細胞增生或攝護腺重量異常等，然其機制為何？尚無定論。此外，由於芳香轉化?（Aromatase）為生殖荷爾蒙中調控雄性素（androgen）轉化為雌激素（estrogen）之重要酵素，當人體體內aromatase活性較高時，可觀察到有過多的睪固酮（Testosterone）轉換成雌二醇（Estradiol E2），進而對於男性攝護腺疾病造成影響。 綜合上述可知，BPA和NP是否透過干擾體內aromatase之活性，進而對男性生殖荷爾蒙造成影響而導致攝護腺疾病之機制仍未明確。因此，本研究於國立成?大學附設醫院泌尿科門診進行研究族群篩選及招募，針對已罹患攝護腺疾病之男性成人尿液中BPA和NP濃度、血液中生殖荷爾蒙濃度與體內aromatase濃度之相關性進行探討。 本研究自國立成?大學醫學院附設醫院泌尿科招募45歲以上，經醫師診斷罹患BPH或PCa之男性成人為研究族群，經簽署受試者同意書後，以問卷調查其環境中BPA和NP???源，並同時採集尿液及血液樣本，進行血液中13種生殖荷爾蒙檢測，並以高效能液相層析串聯式質譜儀（HPLC-MS/MS）分析尿液樣本中BPA和NP濃度。此外並收集受試者臨床診斷及檢查結果，包括攝護腺特異性抗原（Prostate specific antigen PSA）、尿流速檢測（Voided volume、Maximum flow、Mean flow）、直腸超音波檢查（Transrectal ultrasonography TRUS）、直腸觸診（Digital rectal examination DRE）、國際攝護腺症狀評分（International prostate symptom score IPSS）等。最後整合上述相關資料評估尿液中BPA和NP濃度與生殖荷爾蒙調控及攝護腺疾病之相關性。 ?與本研究並完成所有流程及樣本分析之攝護腺疾病患者共有130位，受試者又可以分成BPH及PCa患者，BPH患者以攝護腺體積第33 3 %（29 37 mL）及66 7 %（43 20 mL）為切點進行三分位分組，合計共四組。但由於BPH與PCa間未能觀察到趨勢關係，推測PCa組受試者在被診斷患有PCa後大多皆以改變其生活作息型態，導致無法觀察到臨床診斷指標之趨勢，因此後續討論僅針對BPH患者（共118位）進一步探討。 結果顯示，三組間之PSA中位數濃度分別為1 44 ng/mL、2 13 ng/mL、6 32 ng/mL，達統計上顯著性差異（p <0 001）；膀胱攝護腺突出（Intravesical protruding）比率分別為5 26 %、25 7 %、76 9 % 達統計上顯著差異（p <0 001）。BPH患者三分組之尿液中BPA及NP濃度不論是否經過creatinine校正，皆以重度BPH患者尿中BPA及NP濃度明顯高於其他組別。受試者血液中生殖荷爾蒙濃度之相關性分析之結果皆符合一般民眾體內之三組生理學變化趨勢。於BPH患者三組中，血液中荷爾蒙濃度LH、FSH、DHEA、DHT/TT與TT/AD皆以重度BPH患者較高。至於E2、SHBG、AD、E1、aromatate、E2/TT、AD/E1則以輕度BPH患者較高，除了E2具統計顯著差異（p = 0 029）與inhibin B具統計邊緣顯著差異（p = 0 051）外，其餘皆無統計上顯著差異。經校正年齡及BMI後之複迴歸分析顯示，則BPA與inhibin B、E1/E2呈顯著正相關（p <0 01；p <0 05）；BPA與DHEA-S、DHEA呈現顯著負相關（p <0 01；p <0 05），與E2呈現邊緣顯著負相關（p <0 1）；NP與DHEA-S呈現顯著負相關（p <0 01）在臨床檢測指標部分，NP與voided volume與max flow rate呈現邊緣顯著正相關（p <0 1）。亦即男性成人暴露BPA及NP後，可能藉由影響類固醇合成機制反應，進而影響E2之分泌。

Date of Award	2016 Aug 25
Original language	Chinese
Supervisor	Ching-Chang Lee (Supervisor)