食道鱗狀細胞癌SLIT2轉移相關性機制與經營養改善方案之探討

Translated title of the thesis: Investigation for SLIT2 Metastasis-related Molecular Alteration in Esophageal Squamous Cell Carcinoma and Potential Management through Nutritional Improvement
  • 張 家銘

Student thesis: Doctoral Thesis

Abstract

食道鱗狀上皮細胞癌 (esophageal squamous cell carcinoma ; ESCC) 佔台灣食道癌大部分,好發生於重度飲酒患者。吞嚥困難症狀常導致病患營養不良、惡病質,更易使後續治療提早中斷。此外,食道癌容易沿淋巴蔓延導致遠處轉移,即使在現今多方治療策略下癒後仍然不佳。因此,我們研究目標希望探討食道鱗狀上皮細胞癌轉移基因相關機制,不單只是希望作為預後指標,更可能作為提供潛在性治療標的。癌轉移是多步驟過程,其包括腫瘤細胞侵犯淋巴和血管,更進一步轉移至遠端器官。因此,對於轉移相關基因調控途徑的了解將是發展ESCC有效治療方式和診斷方法有著迫切需要。 SLIT2屬於分泌型蛋白,過去已被發現可使Cdc42 GTPase失去活性進而影響神經細胞的遷移有負向導引作用,且在數個人類癌症上有研究證實其具有癌症抑制基因的作用。然而,細胞遷移機轉上SLIT2調控Cdc42的角色在ESCC尚未確立。我們在本研究中利用ESCC臨床檢體、細胞膜式,與動物模式分析,結果證實SLIT2可抑制細胞爬行與轉移的能力,由臨床數據分析也證實可作為疾病預後的生物指標。首先,透過DNA甲基化分析顯示SLIT2啟動子共有28% (14/50)高度甲基化,導致有SLIT2 mRNA有36% (18/50)低表達與31 8% (49/154) 的腫瘤 SLIT2蛋白低表達。此外,SLIT2蛋白低表達與疾病總體存活率與帶病存活率較差有顯著相關 (p <0 001 p 0 004)。第二,在細胞研究中證實抑制SLIT2表現可以促進癌細胞爬行能力;反之,過度表達SLIT2可以降低細胞爬行能力;此外,用來自過度表達SLIT2的細胞的條件培養基處理的ESCC細胞其遷移能力也會被抑制。重要的是,SLIT2低表達減少srGAP1/Cdc42複合物的形成,從而誘導Cdc42活性並促進focal adhesion kinase及Paxillin在細胞膜上表達。第三,在動物模式癌轉移模型中利用抑制SLIT2表現的ESCC細胞株證實SLIT2具有抑制癌轉移現象。最後,由於DNA甲基化有研究顯示會受到營養因子影響,我們在臨床上於ESCC病患治療前,運用超細內視鏡經皮穿刺胃造廔手術(PEG)嘗試治療病患營養不良狀況,初步結果顯示PEG在我們食道癌病患有極高的成?率,此外也觀察到病患營養狀況停止持續惡化。 結語,研究結果顯示我們提供了新的證據證明SLIT2的低表達與ESCC疾病不良預後相關,並透過Cdc42調控路徑進而促進ESCC的轉移。
Date of Award2017 Jul 10
Original languageChinese
SupervisorYi-Ching Wang (Supervisor)

Cite this

食道鱗狀細胞癌SLIT2轉移相關性機制與經營養改善方案之探討
家銘, 張. (Author). 2017 Jul 10

Student thesis: Doctoral Thesis