HLTF與PARP1的交互作用調節同源重組以修復DNA損傷

Abstract

後複製修復(post-replication repair PRR) 機制是以繞過DNA損傷，解決複製叉(replication fork)停滯。後複製修復有兩個子路徑，分別為跨損傷修復(translesion synthesis TLS)及模板置換(template switching TS)修復路徑。在TS修復路徑是藉由複製叉倒轉(fork reversal)及同源重組(homologous recombination HR)的參與以解決複製叉停滯的現象，但TS修復路徑是如何利用HR重新啟動DNA複製，其中的詳細分子機制還尚未明瞭。HLTF (Helicase-like transcription factor)是E3泛素化連接?，會對PCNA (Proliferating cell nuclear antigen)的K164位置進行多鏈泛素化修飾，在TS修復路徑中扮演著重要的角色。我們的研究結果發現，HLTF確實與PARP1具有交互作用，並且PARP1會對HLTF的DEXDc RING and HELICc domains進行ADP-核醣基化(ADP-ribosylation)的修飾，而HLTF上的ADP-核醣基化修飾會去招集BARD1與其進行交互作用。若在具有順鉑(cisplatin)抗藥性的HONE6細胞株中，將模板置換途徑的HLTF、PARP1及同源重組的BARD1表現量降低後則會對順鉑藥物產生敏感性，抑制姊妹染色分體的交換率(sister chromatid exchange SCE)，而將HLTF的表現量降低時，則會增加複製叉的停滯，減少新的複製起始點形成。結論，HLTF與PARP1的交互作用招集BARD1連結HR與TS修復途徑重新啟動複製叉停滯。

Date of Award	2015 Aug 20
Original language	Chinese
Supervisor	Hung-Jiun Liaw (Supervisor)