Lurasidone在大白鼠體內藥物動力學與交互作用

Abstract

研究背景： Lurasidone為非典型抗精神病藥，於2011年在美國上市，現今已核准的適應症包括第一型躁鬱症相關的重型憂鬱症發作、成人精神分裂症。Lurasidone主要是經由肝臟CYP3A4酵素所代謝，代謝後形成具活性的代謝物ID-14283和ID-14326及不具活性的主要代謝物ID-20219和ID-20220。CYP酵素的抑制、誘導常是藥物之間產生交互作用的重要因素，進而導致藥品的療效不如預期抑或增加毒性、副作用的發生風險。由於lurasidone相較於其他非典型抗精神病藥品有較少的副作用，在臨床治療上具有相當的地位。除了西藥之外，有不少病患會同時選擇中藥或是食療來治療失眠或是情緒相關的慢性疾病，而部分中藥材中的成分也常與CYP3A酵素的代謝相關。關於lurasidone與中藥或食物的交互作用的研究目前並不多見，值得進一步研究。 胃腸蠕動促進劑mosapride主要經由CYP3A所代謝，於先前的相關研究中發現，在大白鼠動物模式以靜脈注射或口服給予mosapride後，分別可觀察到肝臟及腸道中CYP3A酵素含量與mosapride清除率成高度相關性，反應出mosapride可作為CYP3A體內探針性試藥的可行性。 研究目的： 本研究主要目的是利用大白鼠動物模式，探討lurasidone在大鼠體內的藥物動力學，並進一步研究代謝酵素CYP3A對lurasidone藥動學及藥物交互作用的影響。同時以mosapride當作CYP3A活性探針實際應用於lurasidone清除率的評估。為此本研究也開發靈敏的高效液相層析法，來定量血漿檢品中的lurasidone與相關代謝物以進行其藥動參數的評估。 ? 研究方法： 以靜脈注射給予lurasidone，觀察其在大白鼠的藥品動態學。在探討應用mosapride預測lurasidone清除率的實驗中，大白鼠控制組不加處置，或以抑制劑ketoconazole及誘導劑dexamethasone調節CYP3A的含量及活性，再同時由靜脈給予mosapride和lurasidone，研究mosapride在這些條件下對於lurasidone清除率評估的應用性。在口服交互作用試驗中，利用口服投藥方式給予中藥五味子或蔓越莓汁後，接著再口服或靜脈投予lurasidone，探討其交互作用機制。 研究結果： 已成?開發?敏且能夠同時分析生物體液中的lurasidone與其代謝物的液相層析方法且實際應用至大白鼠體內動?學研究。當給予CYP3A抑制劑ketoconazole後，lurasidone及mosapride之清除率皆顯著減低。給予CYP3A誘導劑dexamethasone後，lurasidone與mosapride之清除率無顯著差異。本實驗也證實了透過有限採樣法，mosapride的單點血中濃度能夠有效地評估其本身的清除率以及lurasidone清除率。當口服五味子30分鐘後再口服lurasidone會明顯增加lurasidone血中濃度曲線下面積(AUC)並具顯著差異(p

Date of Award	2017 Aug 17
Original language	Chinese
Supervisor	Chen-Hsi Chou (Supervisor)