以多重研究法解開組織缺氧-纖維化循環在胰臟癌之病理機制及發展新穎治療策略-分析介白素IL-1β在胰臟癌小鼠模型中對胰臟前驅細胞以及對腫瘤幹細胞轉錄因子的作用( I )

研究計畫: Research project

專案詳細資料

Description

胰腺癌是最常見的胰臟癌類型,其致死率極高,無法解除的持續慢性發炎為造成胰臟癌惡化的主要因素。過去認為高度纖維化的間質組織為胰腺癌最顯著的病理特徵:這些圍繞在腫瘤細胞周圍的纖維化組織可以透過和腫瘤細胞溝通而惡化腫瘤進程,因此間質組織纖維化與微環境胞外基質被認為是惡化腫瘤發展的條件。然而針對組織纖維化的治療方針在過去幾年來並沒有長足進展。吾人推論:細胞缺氧與組織纖維化為持續性的惡性循環,無法針對單一路徑抑制,必須雙管齊下以同步調節腫瘤微環境阻止腫瘤惡化。分析先前吾人所建構之胰臟癌全基因組DNA甲基化探測資料庫,前驅分析發現胰臟癌檢體中編碼表現介白素-1β的IL1B基因在基因啟動子呈現腫瘤低甲基化。胰臟癌病人存活率和纖維化程度與檢體中介白素-1β表現量和基因啟動子低甲基化均有正相關。因此本研究提出假設:介白素-1β可參與胰臟組織纖維化進展並且同時推動細胞缺氧路徑,以此探討二者是否足以進行一、驅動組織幹細胞的癌化產生癌前驅細胞,二、重新編程終端分化之癌細胞致使獲得細胞自我更新與多能分化潛能。剔除IL1B基因轉殖小鼠胰臟腫瘤切片檢驗呈現第一型膠原蛋白表現降低與類間質癌細胞比例下降。進行The Cancer Genome Atlas資料庫分析,我們發現CD248基因所編碼表現的TEM1蛋白和組織纖維化與類間質癌細胞特性呈現正相關。結果支持組織間質細胞表現之TEM1可協助IL-1β驅導組織纖維化與細胞缺氧產生惡性循環,導致對癌細胞自我更新、多能分化,以及組織幹細胞致癌化。近年文獻已驗證腸道存在真菌,使個體活化先天免疫反應以對抗之卻使得胰臟癌加速發生。然而此重要研究仍未探及細胞缺氧機制,呈現出探討本研究提案之重要潛力:IL-1β在胰臟纖維化進展時驅動纖維化與細胞缺氧之生化代謝循環、組織幹細胞癌化、癌細胞型演化、誘發自我更新與多能分化。因此本提案之研究目標將探討新型治療策略,列述如下:研究目標一、定義於IL1B基因剔除小鼠腫瘤微環境內細胞互動所產生之組織學與生化學表型--細胞缺氧與組織纖維化的細胞互動分析與模擬。研究目標二、檢驗gemcitabine化療法與IL-1β單株中和抗體合併使用對臨床前期胰臟癌小鼠模式之存活與活體組織結構優良化效益分析。研究目標三、考證IL-1β在細胞缺氧下允許胰臟組織幹細胞癌化以及促使癌細胞多能化自我再生之分子機制。
狀態已完成
有效的開始/結束日期20-08-0121-07-31