在脂肪胰島軸中研究脂肪毒性受損的KATP通道的運輸:恢復胰島β細胞功能 的新途徑

研究計畫: Research project

專案詳細資料

Description

白色脂肪組織中脂質儲存過多或不足與血脂異常,胰島素抵抗和第二型糖尿病風險增加有關。因此,維持脂肪生長和功能對於維持全身胰島素敏感性和能量恆定非常重要。胰島素調控碳水化合物,脂肪和蛋白質代謝的主要荷爾蒙。胰島素抑制脂肪組織中的脂解作用和肝臟中的糖質新生。高血糖症會誘導胰臟β細胞中的從頭脂肪酸合成,而長期暴露於升高的葡萄糖和脂肪酸中引起三酸甘油酯的累積。高血糖誘導胰臟β-細胞中的新生成脂肪酸,脂肪酸協同高葡萄糖造成三酸甘油酯(triglyceride)的積累,脂肪組織外的三酸甘油酯的積累引發可能導致細胞失調和功能性組織損傷的毒性反應,這種現象被稱為“脂肪毒性”。瘦體素和胰島素形成脂肪胰島軸,進行協調代謝控制,從β細胞分泌的胰島素可以刺激脂肪細胞分泌瘦素;而瘦素濃度升高反過來抑制胰島素分泌,從而限制脂肪量的進一步增加。 胰島素的分泌受許多離子通道所控制。 ATP敏感性鉀通道(KATP)對於將葡萄糖代謝與β細胞膜電位發生最為重要。此一研究計畫申請的目的進一步研究在脂肪胰島軸中研究脂肪毒性受損的ATP敏感性鉀通道的運輸,以期希望能恢復胰島β細胞功能的新途徑,我們已著手開始研究脂肪細胞和胰臟β細胞之間的溝通。基於我們發表的研究和令人興奮的初步數據,顯示原代棕色脂肪細胞中存在具有功能性的ATP敏感性鉀通道,因此我們假設棕色脂肪細胞的活性,和胰臟β細胞調控的葡萄糖恆定性依賴於正確的ATP敏感性鉀通道之運輸,所以我們制定三個子題來研究此一假設: 第一,利用藥理學和分子遺傳學方法以及電生理學等實驗探討醯基尿素類藥物(sulfonylurea降血糖藥glibenclamide) ,是如何挽救棕櫚酸造成的胰臟細胞中的ATP敏感性鉀通道之缺陷運輸;第二,將使用免疫染色和活細胞共軛焦顯微鏡,觀察當胰臟細胞中呈現異位脂質堆積,此一情況將如何影響含有ATP敏感性鉀通道的囊泡之運輸。;第三,將使用棕櫚酸誘導的脂肪毒性小鼠、高脂誘發肥胖小鼠、Kir6.2 基因剔除小鼠等模式,以及原代棕色脂肪細胞和原代胰臟細胞,研究在脂肪胰島軸中ATP敏感性鉀通道是否為關鍵蛋白並且參與調控全身代謝。此研究的最終目的是期望能在治療與胰島素和瘦體素分泌及訊號傳遞失衡產生的代謝疾病上有所應用。
狀態已完成
有效的開始/結束日期20-08-0121-07-31