多巴胺神經細胞內褪黑激素生合成和其接受器表現量的調控機制以及在多巴胺神經細胞存亡和分化中所扮演的角色

外給藥理濃度的褪黑激素已被證實，藉由抗氧化作用、促進粒線體功能以及增加神經滋養因子表現等作用而具有顯著的保護神經細胞之功效，近期文獻指出由大腦(不含松果腺)分離出的粒線體會產生並分泌褪黑激素，並與位於粒線體外膜上的接受器MT1結合後，進而抑制神經細胞凋亡，顯示除了松果腺其他腦區也可以產生褪黑激素而且不受光線調節不具有日夜濃度差異。但是如何提高神經細胞內粒線體製造褪黑激素的調控機制仍不清楚。相反的，在許多神經退化性疾病的病患和模式動物中，都發現粒線體數目減少和斷裂等功能缺失的現象，以及異常的褪黑激素分泌量和接受器MT1/MT2表達量。因此，我們假設活化粒線體功能能增強多巴胺神經細胞內褪黑激素生合成和其接受器的表現量，並相互增強促進多巴胺神經細胞的存活和分化。目標一、我們將以粒線體抑制劑MPP+和MPTP分別誘發神經細胞死亡和黑質紋狀體多巴胺神經細胞死亡的巴金森氏症細胞和小鼠模式，探討粒線體功能損傷是否降低褪黑激素含量和其合成酶以及MT1/MT2表現量進而造成多巴胺神經細胞死亡。此外，以藥物或基因表達促進粒線體生合成和型態融合，是否能藉由提升褪黑激素生合成和MT1/MT2表達量進而保護多巴胺神經細胞免於MPP+/MPTP的毒殺。目標二、以實驗室已經建立的具有保護多巴胺神經細胞之運動訓練，作為非藥物活化粒線體功能的模式，並利用抑制劑或抑制相關基因的表達，探討跑步機運動是否藉由活化粒線體功能而增強黑質紋狀體多巴胺神經細胞內褪黑激素合成酶和接受器的表現量，抑制MPTP所造成的粒線體損傷和褪黑激素及其接受器表現量異常，進而減緩黑質紋狀體多巴胺神經細胞的流失。目標三、探討粒線體功能和褪黑激素/MT1/MT2表現量對人類LUHMES細胞分化成為成熟的多巴胺神經細胞之影響，除了探討在多巴胺神經細胞分化過程中，粒線體含量和型態變化以及與粒線體生合成和動態相關蛋白質表達是否與褪黑激素合成酶和其接受器表現量緊密相關，並利用活化劑或抑制劑或操控相關基因表達量，深入釐清粒線體和褪黑激素在多巴胺神經細胞分化過程中各自的角色以及相互增強的作用。本研究將證明以臨床用藥和藉由運動增強粒線體功能能增加大腦內褪黑激素和接受器表現量，而此褪黑激素能保護並提升粒線體功能，兩者相互增強，具有保護和促進成熟多巴胺神經細胞生成等多重益處，對治療和延緩與粒線體功能損傷密切相關的神經退化性疾病提供有效的治療策略。