探索慢性壓力誘發的細胞衰老在認知缺陷和神經新生受損中的角色( I )

面對壓力，大腦比你想的還要脆弱。如我們所知，當壓力持續很長時間時，會引發嚴重的健康問題，特別是憂鬱症。最近研究指出，憂鬱症患者的大腦衰老率比健康受試者高，並且會增加未來罹患失智的風險性。然而，尚不清楚哪些因素可能與慢性壓力觸發大腦衰老有關。腦衰老過程中最重要的變化是認知功能下降。再者，暴露於慢性壓力下可能會導致與海馬迴變化和萎縮相關的成年新生神經細胞減少。細胞衰老是一種細胞週期停滯狀態，其因損傷和/或壓力而生，被認為是衰老的標誌。而衰老細胞過度累積可能會引起組織損壞和/或退化。這些發現促使我們假設細胞衰老可能參與在慢性壓力誘導的記憶缺陷和神經新生受損中。因此，此研究的主要目標是解析靶向 “衰老細胞”是否是研究慢性壓力影響認知功能下降和神經新生受損的合適標的。我們使用慢性不可預測壓力來模擬緊張的生活狀態，初步結果強力地支持了我們的假設，與無壓力的對照小鼠相比，給予慢性壓力的C57BL/6小鼠表現出憂鬱樣行為、認知功能下降和神經新生受損。此外，我們觀察到經歷慢性壓力的小鼠其海馬迴衰老標記p16INK4a蛋白表達增加，且在與神經新生相關齒狀迴裡發現了衰老相關的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）表現。因此，我們提出三個具體目標來探索細胞衰老對認知功能和成年海馬迴神經新生的影響。我們將使用經歷慢性壓力的小鼠來（1）釐清細胞衰老在認知功能中的作用。幾種衰老標記，例如SA-β-gal、p16INK4a、端粒相關的DNA損傷聚集體和DNA受損γ-H2A.X因子，將用於檢測慢性壓力誘導的細胞衰老是否影響大腦功能並探討哪些因素可以引發細胞衰老表現增加；（2）探究細胞衰老在成人神經新生中的角色。將評估齒狀迴裡衰老的細胞類型，以及衰老細胞數量與神經新生受損嚴重程度之間的相關性；和（3）闡釋慢性壓力誘導的細胞衰老是否可能是認知缺陷和神經新生受損的關鍵因素。抗衰老策略，包括打擊衰老藥物、FOXO4-DRI胜肽和p16INK4a（Cdkn2a）shRNA將使用於此。這項研究結果將開啟與壓力相關研究的新途徑，並為慢性壓力誘導的細胞衰老與認知缺陷和神經新生受損的關聯性提供新見解。