探討存活素、巨自噬作用、粒線體自噬作用、染色質自噬作用之間未知的交互作用與調控機制

細胞透過自噬作用與溶酶體降解途徑來降解胞內蛋白質及胞器。儘管自噬作用的異常調節已知與多種疾病發生存在關聯性，我們對自噬作用的分子機轉仍有許多不瞭解之處。此外，我們對於細胞內巨自噬作用與不同的選擇性自噬作用之間的交互作用與調控機制也尚不明確。存活素是抗細胞凋亡蛋白質家族的成員，已知此蛋白在於胚胎發展、腫瘤進程、腫瘤轉移及抗藥性的發生扮演著極重要的角色。自存活素被發現以來，科學家們普遍認為它是一個有雙重功能的蛋白，同時抑制細胞凋亡，另一方面也促進細胞分裂。有趣的是，我們在先前的研究中發現，存活素負調控Atg7的穩定性，並與Atg12-Atg5共軛體有物理性的結合進而降低Atg12-Atg5-Atg16L蛋白質複合體的形成，導致細胞內巨自噬作用現象降低。此外，儘管自噬作用被廣泛認為會透過細胞內同源重組方式中和活性氧化物質（ROS）並且調控修復DNA損傷。令我們驚訝的是，我們發現降低存活素誘導自噬作用會導致DNA損傷增加。更有趣的是，在我們初步的研究發現，此“自噬作用依賴型DNA損傷”，部分歸因活性氧化物質的產生。在我們最近的研究結果也發現，若降低存活素的表現“可能”誘導了粒線體自噬作用與染色質自噬作用。其中，歸納於選擇性自噬作用範疇內之染色質自噬作用，迄今為止僅有兩篇相關文獻。基於已知的發現仍然存在諸多不明確，因此我們在此提出後續研究以探討以下問題：細胞內存活素會否同時透過非Atg依賴性機制調節巨自噬作用？染色質自噬作用是否的確存在於細胞中，以及此現象會否與粒線體相互調控？假設以上現象存在著發生的可能性，而這些經由“存活素”所調控觸發的巨自噬作用、粒線體自噬作用及染色質自噬作用之間是否有任何交互調節？此外，我們也計畫探討自噬作用依賴型活性氧化物質產生的潛在機制以及過度自噬作用是否透過非自噬作用依賴型活性氧化物質的機制誘導DNA損傷。在我們的計劃中，我們期望透過次世代定序儀（核糖核酸測序和小分子核糖核酸測序）、分子間物理相互作用、自噬體含量分析中獲得的數據，找到存活素可能參與調控的途徑及與存活素相互調控的分子。我們也計畫探討因降低存活素的相關“自噬作用發展過程”，包含自噬作用與其周圍的分子、環境之間的動態交互作用。此計劃的成果，將使我們更深入了解關於癌症研究中相關的重要分子層面及癌症生理學，了解存活素與不同的自噬作用之間的調節關係，也將為抗癌藥物開發領域打開新的一扇門。