浸潤免疫細胞之Rab37與癌細胞之WDR4協同調控腫瘤微環境中逃避免疫攻擊的機制

了解腫瘤與週邊免疫細胞雙向交互作用分子機制有助於發展新穎的癌症治療策略。本團隊於第一期創新轉譯計畫已確定由Rab37介導的兩個胞外分泌型新標靶：一為幾丁質酶3-類蛋白1（chitinase 3-like-1, CHI3L1）的胞吐作用以促進癌細胞IL-13/AKT/MAPK訊息傳遞，另為ST2L（IL-33的天然受體）在腫瘤免疫微環境中激活腫瘤巨噬細胞的活化和調節性T細胞的浸潤。於是我們開發了一種中和人類CHI3L1蛋白的多株抗體和11種全人類單株中和抗體（nCHI3L1 Abs），以及四種具有阻斷IL-33/ST2L的小鼠單株抗體（α-IL-33和α-ST2L Abs）。透過嚴謹的細胞實驗和動物模式的測試及臨床檢體驗證，CHI3L1、IL-33或ST2L的中和性抗體可提高腫瘤微環境的免疫力，並減少皮下（subcutaneous）及原位（orthotopic）非小細胞肺癌（NSCLC）及胰腺導管腺癌（PDAC）小鼠模型中的腫瘤生長和轉移；此外收集免疫治療期間的NSCLC患者血液樣本，發現周邊血液中CHI3L1的濃度變化與治療效性相關。 本團隊的第二期創新轉譯計畫，目標鎖定在開發新型治療性抗體和生物標記物的臨床前概念驗證（pPOC, preclinical proof of concept）和臨床探索目標概況，以準備橋接到「育苗計劃」。為達到“候選治療性抗體最優化”，我們將得到以下的必要證據：（1）至少一種CHI3L1或IL-33/ST2L的先導型中和抗體，產生臨床前腫瘤抑制之劑量設置和治療療程的最佳化；（2）新型中和抗體與現有療法（即NSCLC使用α-PD1抗體和PDAC使用Gemcitabine）相比，可達協同性臨床前腫瘤抑制作用；（3）臨床探索CHI3L1血中濃度作為未來利用nCHI3L1治療臨床試驗選擇病人NSCLC或PDAC之生物標記，血中濃度IL-33或可溶性ST2則用於最可能對α-IL-33/α-ST2L治療有反應的患者。目前臨床試驗或腫瘤學應用中並沒有針對CHI3L1、IL-33或ST2L的生物製劑被批准，我們將保持這些“候選治療性抗體”可專利性，並對每個策略性問題採用通過/不通過的決策標準。本團隊預期「第二期創新轉譯計畫」將產生我們的新型治療性抗體和生物標記的pPOC（臨床前概念驗證）和TPP（目標產品概況），並準備未來應用於臨床或產業。