設計具有高效力和低出血風險的專一性辨識組合蛋白αIIbβ3之去組合蛋白

研究計畫: Research project

專案詳細資料

Description

血栓源自血管栓塞,會與三種主要的心血管疾病有關,包括急性冠狀動脈症候群,中風和靜脈血栓栓塞。目前已經開發出許多抗血栓藥物用來治療與血栓症相關的疾病。然而,現有的抗血栓藥物,包括抗血小板藥物,血栓溶解劑和抗凝血藥物,皆有明顯的出血風險和血小板減少症的缺陷。而在我們先前的研究中,我們已經成功地在酵母菌Pichia pastoris中表現和純化trimucrin(Tmu),是一種蛇毒去組合蛋白。我們且發現突變Tmu的ARGDNP序列為AKGDRR的RR突變蛋白具有高安全指數與低出血風險性。橫斷小鼠尾部出血模型的結果顯示Tmu RR突變蛋白展現與控制組有相似的出血時間,而現有的藥物abciximab的出血時間增加了10倍以上。而與目前的組合蛋白αIIβ3拮抗劑相反,該突變蛋白是一具高抑制血小板聚集的拮抗劑,但因不會影響血小板粘附而不會造成出血。根據文獻報導,組合蛋白的識別涉及去組合蛋白的RGD環,連接和C端區域。因此,我們將透過突變這些區域來優化具有高活性和安全指數的Tmu AKGDRR突變蛋白。組織纖溶酶原激活劑(tPA)的衍生物是用在溶解血塊最常用的血栓溶解劑。與單一療法相比,組合使用抗血小板藥物(例如抗整合素αIIβ3藥物)和血栓溶解劑(例如tPA和鏈激酶(SK))可以更有效地減少急性冠狀動脈症候群的初始和長期治療;然而,這些藥物仍然有高出血風險。在這項研究中,我們有五個具體目標,旨在設計具有低出血風險可同時抗血小板和抗凝血的抗血栓藥物,並將(1)透過突變Tmu的連接,AKGDRR環和C端設計具組合蛋白αIIβ3特異性的去組合蛋白;(2)表達tPA或SK,並融合與具組合蛋白αIIβ3特異性的Tmu突蛋白;(3)使用細胞粘附和血小板聚集測定法來測定具組合蛋白αIIβ3特異性的Tmu突蛋白及其融合蛋白的活性;(4)使用NMR光譜法和X射線晶體學測定具組合蛋白αIIβ3特異性的Tmu突蛋白及其融合蛋白的3D結構;(5)與兩個實驗室合作,使用動物模型評估這些藥物的療效。本研究結合抗血小板和溶解血栓治療,所產生的候選藥物有可用在治療急性冠狀動脈症候群之具有組合蛋白αIIβ3特異性的抗血小板藥物,以及用在治療中風之融合具有組合蛋白αIIβ3特異性的Tmu突變蛋白與tPA或SK的血栓溶解劑。我們將三年內發展其中一種候選藥物應用於血栓治療的臨床前開發,並在五年內將其加速進入臨床試驗。
狀態已完成
有效的開始/結束日期20-08-0121-07-31