探討腸道共生菌及細菌發酵產物在壓力所誘導自閉症行為中所扮演的角色

自閉症是一種神經發育疾病，其症狀包括有社交行為缺損、語言遲緩、以及高度的刻板與守舊行為等行為表現。自閉症的成因是由基因與環境因子共同造成。近年來，許多研究指出自閉症患者同時也有消化系統的問題，分析患者糞便中細菌發現其組成有差異，此外利用益生菌與糞便轉殖治療也在人類及動物模式中證實對行為表徵有效果，因此衍生出了腸道共生菌可能在自閉症中扮演著重要的角色的假說。我們在本專題研究計劃構想書想要探討腸道共生菌以及共生菌的發酵產物如何調控自閉症行為與壓力反應。我們的初步研究指出利用不同種類的抗生素組合可以有效的將小鼠體內的共生菌完全的移除。而小鼠在缺乏腸道共生菌的情況下與具有正常腸道共生菌的小鼠相較有較低的社交行為表現以及較高壓力賀爾蒙皮質酮，當摘除這些缺乏腸道共生菌小鼠的腎上腺、或給予糖皮質激素受體阻斷物、亦或是給予皮質酮合成抑制劑都可以有效的恢復其社交行為表現。更進一步，我們利用了化學遺傳學的方式將缺乏腸道共生菌的小鼠促腎上腺皮質激素釋放激素神經元短暫的抑制其活化時，小鼠的社交行為表現會明顯的增加，這些證據都指出了腸道共生菌是透過調控下視丘-腦下垂體-腎上腺路徑來去影響宿主的行為。另外我們發現腸道共生菌代謝產物-短鏈脂肪酸的受體也分佈在下視丘、腦下垂體、腎上腺等區域中，給予缺乏腸道共生菌小鼠短鏈脂肪酸，可以有效地去增加社交行為表現與降低其皮質酮。本研究的目標是尋找出可以改善社交缺損與抑制壓力反應的特定菌株以及特定短鏈脂肪酸，我們預期這特定菌株與短鏈脂肪酸可以對自閉症模式動物的行為表現有改善的效果。在目標一中，我們將利用不同種類的抗生素組合去篩選出對小鼠社交行為與皮質酮有益處的細菌株。目標二中，我們會利用細胞培養與無菌小鼠找出可抑制壓力反應與改善社交行為缺損的特定短鏈脂肪酸。目標三中，我們會利用前面所找到的特定菌株與特定短鏈脂肪酸來給予自閉症的模式動物，並且測試這些菌株或是短鏈脂肪酸對於自閉症表徵是否有效。藉由完成這項專題研究，我們希望能找出以安全、非侵入性、並以腸道微生物為基礎的自閉症新型治療方法。