探討RNA結合蛋白IGF2BP3在肝細胞癌中的分子調控機制、臨床價值及治療潛力

研究計畫: Research project

專案詳細資料

Description

活化致癌或抑制抑癌基因在肝細胞癌的形成中扮演重要的角色。因此,為了找出重要的肝細胞癌相關基因對於疾病形成之分子機制,我們利用基因微陣列分析,篩選出肝細胞癌腫瘤中大量表現的RNA結合蛋白IGF2BP3。進一步證實IGF2BP3 mRNA確實大量表現在186個肝癌腫瘤檢體中,且與較差預後有高度相關性,而此相關性亦經由Kaplan Meier plotter所提供之cohort得到驗證。此外,我們也發現與非腫瘤部分之肝臟組織相比,IGF2BP3蛋白大量表現在腫瘤組織中,因此推測活化轉錄機制可能調控IGF2BP3的表現。除了臨床檢體,IGF2BP3蛋白也明顯高度表現在小鼠肝臟腫瘤中。藉由shRNAs降低細胞的 IGF2BP3表現量時,肝細胞癌的增生及生長能力皆下降,這些結果顯示IGF2BP3調控肝細胞癌的腫瘤生成能力。另外,我們構築及分析IGF2BP3之不同長度之5’端啟動子區域,找到從核苷酸-734到+266是主要活化IGF2BP3基因表現的關鍵區域。更進一步,我們建立Huh7細胞帶有IGF2BP3啟動子驅動酵素CD蛋白表現系統,發現當處理5-FC前驅藥物後會抑制腫瘤細胞的生長,這些結果顯示IGF2BP3啟動子具有潛在能力發展基因-酵素前驅藥物療法。但是,到目前為止,IGF2BP3是如何被上游訊息傳遞途徑調控以及它如何影響下游基因造成肝細胞癌的機制並不是很清楚。因此,本計畫預定三年完成五個特定目標。目標一、找出上游訊息傳遞途徑調控IGF2BP3在肝細胞癌的表現。目標二、找出及分析IGF2BP3調控相關肝細胞癌的腫瘤生成能力之傳訊 RNA。目標三、分析病人中IGF2BP3與其調控分子的關係及重要性。目標四、設計開發小分子藥物抑制IGF2BP3活性。目標五、評估及最佳化運用IGF2BP3啟動子啟動基因-酵素前驅藥物療法治療肝細胞癌。本研究計畫要找出IGF2BP3之上及下游調控的分子機制,設計開發抗肝細胞癌藥物和基因-酵素前驅藥物療法,及提供臨床的診斷標記及治療。
狀態已完成
有效的開始/結束日期19-08-0120-07-31

指紋

探索此專案觸及的研究主題。這些標籤是根據基礎獎勵/補助款而產生。共同形成了獨特的指紋。