利用探針性試藥mosapride評估年齡對大鼠CYP3A活性的影響

摘要

研究背景：年齡會增加個體間差異性，並在藥物動力學扮演關鍵的角色，影響藥物的療效和安全性。CYP3A是肝臟和小腸中CYP450家族中最主要的代謝酵素，具有顯著的個體差異性。Mosapride為胃腸蠕動劑，主要經由CYP3A代謝，先前研究顯示，mosapride清除率與肝臟和腸道中CYP3A酵素含量具有高度相關性，反應出mosapride做為CYP3A體內探針性試藥的可行性。Rilpivirine在人體主要是經由CYP3A代謝來排除。 研究目的：探討年齡與CYP3A活性關聯對其受質藥物動力學之影響，並進一步研究mosapride與受質藥物由體內清除之相關性以評估其預測CYP3A活性的應用。 研究方法：本實驗使用6-48週的Sprague-Dawley大鼠，以靜脈注射同時投予mosapride和rilpivirine，並收集血液檢體至480分鐘後，以高效液相層析法分析血中濃度，再以分室模式估算其藥動參數。採樣後取出肝臟製備成microsome，以酵素免疫法分析CYP3A2總含量。 研究結果：Mosapride和rilpivirine在大鼠的藥物動力學展現了二室模式的特點，不論週齡組別，在同週齡比較上，母鼠的藥物血中濃度曲線下面積(AUC)都高於公鼠。Mosapride和rilpivirine於公鼠的清除率在青春期時週達到最高，之後隨年齡的增加而顯著減少;而兩藥品在母鼠的清除率並不會隨年齡的關係顯著改變。Mosapride清除率和rilpivirine清除率相關性0 77具良好的相關性，且Mosapride的AUC可應用單點採樣法精確得到。 研究結論：CYP3A受質藥物mosapride和rilpivirine在大鼠體內的清除率具性別差異。年齡對兩藥品在公鼠的清除率有顯著影響，但在母鼠CYP3A的活性並未隨年齡變化而改變。Mosapride清除率和肝臟CYP3A2含量之間的關係能以well-stirred clearance model描述。Mosapride清除率和rilpivirine的清除率具有良好的相關性，應證mosapride 作為大鼠體內CYP3A活性探針的可行性。

獎項日期	2016 2月 1
原文	???core.languages.zh_ZH???
監督員	Chen-Hsi Chou (Supervisor)