探討polycystin-1蛋白之細胞質端在多囊性腎病中的分子機轉

  • 王 藝潔

學生論文: Master's Thesis

摘要

多囊性腎臟病 (polycystic kidney disease PKD)是常見的遺傳性疾病之一,疾病特色為腎臟會出現囊泡,囊泡不斷增生擴大影響到腎臟的正常組織?能,在疾病末期導致腎衰竭的發生。多囊性腎臟病可能是PKD1基因或者是PKD2基因發生突變所造成,大部分的患者屬於PKD1基因突變型,PKD1基因表現PC-1蛋白 (polycystin-1),目前相關的研究已發現到PC-1蛋白會被γ-secretase進行剪切出一段細胞質端CTT (C-terminal cytoplasmic tail),被切出來CTT片段會進一步入核並且參與活化調節?多的訊息路徑,且多囊性腎臟病患者腎臟會有CTT異常累積的情形,其中詳細的機制目前尚未清楚。有研究發現單獨過量表現CTT片段就足以導致斑馬魚胚胎有囊泡形成,不過若是抑制了PKD1的表達則會有發育生長異常的情形,此時若再給予CTT則可以挽救這些異常狀況,所以適量表現CTT蛋白能夠有效抑制多囊性腎臟病相關的生長死亡、發育型態等異常情況。關於多囊性腎臟病大家已熟知mTOR會失去控制過度活化,而有文獻指出mTOR會增加OGT (O-GlcNAc transferase)蛋白的穩定性,所以我們想要探討多囊性腎臟病之中OGT是否會扮演著什麼角色。在本研究中我們發現OGT會對CTT蛋白的穩定性及?能產生影響,過量表現的OGT可以讓CTT蛋白穩定性增加,且降低了CTT活化的訊息路徑表現,而將OGT進行抑制得到了反證結果。給予細胞藥物加強O-GlcNAc修飾作用之後,發現CTT蛋白表現位置從細胞核更進一步往細胞核仁集中。從動物實驗中發現Thiamet-G藥物可以減緩多囊性腎臟病小鼠的病症。本研究主要提出OGT會對CTT蛋白進行修飾,且造成CTT穩定性及?能發生改變,並且經由加強O-GlcNAc修飾作用的策略確實可以緩解多囊性腎臟病小鼠的病症。
獎項日期2016 八月 23
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監督員Chao-Liang Wu (Supervisor)

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