阻擋BTK的訊息傳遞能增加具抗藥性肺癌細胞的毒殺效果

摘要

就全球來說，肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，它的高死亡率主要歸咎於它容易併發轉移以及它對於治療的抗藥性。其中，非小細胞肺癌為其最常見的種類。艾瑞莎是種專門治療那些具有上皮細胞生長因子接受體突變的病人的標靶藥物，它能夠阻斷上皮細胞生長因子接受體的訊息傳遞，以此達到治療效果，儘管艾瑞莎能夠改善病患的生活品質，但是，依然存在著在艾瑞莎的治療之下沒有效果的病患。這樣的臨床結果顯示出，對於上皮細胞生長因子接受體的酪胺酸激?抑制劑有抗藥性的原因，可能在於有其他額外的基因損傷或是其他的訊息傳遞路徑被調控。因此，為了去探討這潛在的機制是否能改善對EGFR TKI有抗藥性的病患的治療結果。在我們先前的研究中，我們得到了兩株對於艾瑞莎具有抗藥性的非小細胞肺癌細胞株，並且利用了核糖核酸干擾的資料庫，去探討這兩株細胞為何會具有上皮細胞生長因子的標靶藥物的抗藥性。因此，我們發現了在伴隨著某些基因被表現被調降之後，艾瑞莎的治療效果得到提升。其中我們在這些基因中挑選出BTK這基因做深入的研究，在先前的研究中指出BTK這蛋白質是重要的訊息傳遞酪氨酸激?，它參與了B細胞惡性腫瘤的存活以及增生，我們發現利用特殊的shRNA去減弱BTK基因的表現量時，會增加抗藥性細胞對於艾瑞莎的敏感度，另外Ibrutinib是已被開發出來作為BTK的小分子抑制劑，因此，當我們將ibrutinib與艾瑞莎共同作用在具有抗藥性的肺癌細胞後，看到了有更佳的毒殺效果的結果，此現象跟BTK以及表皮生長因子受器的訊息傳遞有關 (AKT，ERK1/2，NF-κB)，我們也發現在共同處理下，非小細胞肺癌細胞的凋亡有著明顯的上升 (Cleaved-PARP表現量較高)。最後，藉由在更加了解BTK基因的情況下，對於治療那些具有抗藥性的病患時，或?能發展出一套新的或是搭配其他藥物使用的治療方式。

獎項日期	2014 8月 30
原文	???core.languages.zh_ZH???
監督員	Yuh-Ling Chen (Supervisor)