Differential inhibitory actions by lapatinib or sorafenib known as multi-targeted tyrosine kinase inhibitors on different types of ionic currents in heart cells

摘要

拉帕替尼(lapatinib)與索拉非尼(sorafenib)是一種酪胺酸激?抑制劑。透過其抑制作用影響細胞下游信號，抑制腫瘤細胞的生長和血管新生，近來被核准使用於癌症治療。然而此類藥物存在著副作用，其中一項為心律不整。在先前的研究指出，有些患者服用此類酪胺酸激?抑制劑後心電圖中出現QT間隔延長的現象。QT延長有很高機率會導致tosade de pointes這個多型性心室心搏過速，可能會導致暈眩甚至是猝死。在過去的研究當中，緩慢激活延遲修正的鉀離子電流(slowly activating delayed-rectifier K+ current)與erg調控的鉀離子電流(erg-mediated K+ current)的表現能夠影響心電圖QT間隔的時間長短。然而此類酪胺酸激?抑制劑對心臟細胞膜上是否產生影響目前還是未知的。在本篇研究中我們利用細胞膜箝制的技術(patch-clamp)，評估拉帕替尼與索拉非尼這類酪胺酸激?抑制劑對於心臟細胞(H9c2和neonatal rat ventricular cardiomyocytes)上離子電流的影響。包含緩慢激活延遲修正的鉀離子電流、erg調控的鉀離子電流、向內修正鉀離子電流(inwardly rectifying K+ current)和電壓門控的鈉離子電流(voltage-gated Na+ current)。研究結果顯示，在給予藥物後緩慢激活延遲修正的鉀離子電流的振幅會受到抑制，此電流動力學也會受到影響。給予藥物後也會讓此電流的活化曲線朝向更去極化電位移動，而曲線的門控電荷並沒有顯著變化。另外也發現此類藥物也會對erg調控的鉀離子電流、向內修正鉀離子電流和電壓門控的鈉離子電流有不同程度的抑制作用。在給予這類藥物後，心臟細胞的動作電位持續時間也會延長。綜合實驗的結果，此類藥物對於心臟細胞中離子通道具有臨床相關性，且可能有直接作用。

獎項日期	2019
原文	English
監督員	Sheng-Nan Wu (Supervisor)