The oxidative stress alters the endothelial permeability via downregulation of ZO-1 during group A streptococcal infection

摘要

A群鏈球菌(Group A Streptococcus，GAS）感染的主要致病原為化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes），造成的症狀包含輕微且可自癒的表皮感染，以及壞死性筋膜炎和鏈球菌毒性休克症候群（streptococcal toxic shock syndrome，STSS）等危及生命的侵襲性疾病。當宿主受到細菌感染時，細胞會分泌活性含氧物（Reactive oxygen species，ROS）來清除胞內菌。其中，由NADPH氧化?（NADPH oxidase）產生的活性含氧物除了抵禦感染之外，也參與調控細胞內的訊息傳遞。先前研究指出，活性含氧物會調控受感染的表皮細胞走向細胞凋亡，進而抑制A群鏈球菌增長。然而，面對血管內皮細胞時，A群鏈球菌則可以在細胞內存活並增殖，過多活性含氧物使細胞產生氧化壓力並導致內皮?能異常。因此，A群鏈球菌感染血管內皮層對後續引發的菌血症及敗血症影響舉足輕重。在本篇研究中，A群鏈球菌感染誘發NADPH氧化?產生過量的活性含氧物會瓦解血管內皮屏障。活性含氧物也會活化PI3K/Akt訊號以關閉細胞自噬的典型路徑(Canonical autophagy）；同時，啟動LC3相關吞噬作用（LC3-associated phagocytosis，LAP）進而降解細胞間的緊密連接蛋白-1（ZO-1），由於LC3相關吞噬作用也涉及LC3的活化，因此該路徑屬於非典型的細胞自噬（Non-canonical autophagy）。在藥物實驗中，利用右美沙芬（dextromethorphan，DM）抑制NADPH氧化?減緩細胞內氧化壓力後，具有恢復緊密連接蛋白-1表現量及預防緊密連接蛋白-1解離的成效；施加氯奎寧（chloroquine，CQ）抑制溶?體酸化也能減緩緊密連接蛋白-1降解並維持細胞屏障的完整性。綜合上述，當A群鏈球菌感染內皮細胞後，由NADPH氧化?產生的活性含氧物會推動LC3相關吞噬作用，吞噬緊密連接蛋白-1後將其降解，進而導致內皮細胞的通透性上升。

獎項日期	2021
原文	English
監督員	Ching-Chuan Liu (Supervisor)