腫瘤微環境由細胞外基質（ECM）、腫瘤相關的正常上皮和基質細胞、免疫細胞和血管細胞等所組成。腫瘤相關纖維細胞（CAF）是腫瘤基質的主要成分，且被發現會通過腫瘤與基質之間的相互作用，進而影響表皮生長因子受體-酪氨酸激?抑製劑（EGFR-TKI）的藥物敏感性。 在腫瘤微環境中，數種生長因子會分泌，如TGF-β和PDGF等，同時也可以通過外吐小體（exosomes）遞送。儘管大多數研究集中於癌細胞分泌的外吐小體，但最近的研究強調了CAF分泌的外吐小體。然而，目前仍很少使用系統性方法研究腫瘤細胞與CAF之間所有可能途徑的相互作用。 細胞外囊泡（EVs）是由多種細胞類型所分泌，可以調節免疫?能、影響血管生成、細胞增殖以及癌細胞的侵襲和轉移。近年來也發現CAF所分泌的細胞外囊泡會使結直腸癌，乳腺癌和胰腺癌細胞對化療藥物出現抗藥性。 我們假設CAF會透過細胞外囊泡內物質來影響肺癌細胞對EGFR-TKI藥物敏感性。首先我們證明了，CAF所分泌的細胞外囊泡可以被肺癌細胞（PC9）吸收。接著，進一步證明CAF分泌的細胞外囊泡會使肺癌細胞對EGFR-TKI有抗性。我們先將CAF處理EGFR-TKI，接著從培養液中分離出細胞外囊泡，並發現藥物處理過的細胞外囊泡會更顯著降低肺癌細胞對EGFR-TKI的敏感性。這之後我們從CAF，DMSO處理過的CAF和TKI處理過的CAF中分離出細胞外囊泡，並對它們的miRNA含量進行了比較分析。結果顯示，在TKI處理過的CAF細胞外囊泡中，鑑定出含量最豐富的miRNA為miR-423-5p，且大量表現miR-423-5p增加了肺癌細胞對EGFR-TKI的抗藥性。透過以上實驗，我們初步發現了CAF細胞可透過透過外囊泡miR-423-5p是來影響肺癌細胞EGFR-TKI抗藥性。
The role of cancer associated fibroblasts (CAF) extracellular vesicles (EVs) in mediating resistance of EGFR-TKI in NSCLC
乃育, 施. (Author). 2020
學生論文: Doctoral Thesis